© М.Б.Ф. 2002

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПОДВЕРЖЕННОСТИ К БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Фрейдин М.Б.

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, Томск; 634050, ул .Наб. р. Ушайки, 10; тел.: 3822-512228; факс: 3822-513744; e-mail: maksim@img.tsu.ru

Ключевые слова: атопическая бронхиальная астма, подверженность, гены-кандидаты, полиморфизм, интерлейкины, высокоаффинный рецептор к IgE, b2-адренергический рецептор.

Сокращения: МФЗ - мультифакторные заболевания, БА - бронхиальная астма, BHR - бронхиальная гиперреактивность; ИЛ - интерлейкины.

АННОТАЦИЯ

В обзорной статье представлены современные данные о наследственной основе предрасположенности к атопической бронхиальной астме. Приведены доказательства важной роли генетических факторов в детерминации заболевания и основные итоги молекулярно-генетических исследований этой патологии. Подробно рассмотрены данные о вкладе в структуру подверженности к астме гена высокоаффинного рецептора к IgE, генов интерлейкинов и из рецепторов и гена b2-адренергического рецептора. Обсуждаются проблемы и перспективы дальнейших исследований генетической основы заболевания.

ВВЕДЕНИЕ

Современные представления о генетической составляющей мультифакторных заболеваний (МФЗ) сложились во многом на основе сформулированной в 60 годах XX века концепции подверженности, или наследственного предрасположения (Falconer D.S., 1965). Согласно этой парадигме, подверженность к той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами среды патологическим фенотипом. В соответствии с классическими представлениями, подверженность – умозрительная характеристика, определить которую у отдельного индивидуума невозможно. Сегодня, благодаря успехам молекулярной генетики и развитию идеологии позиционного и кандидатного картирования, появилась возможность решения этой проблемы в терминах хромосомной локализации и описания полиморфизма конкретных генов, ответственных за формирование предрасположенности к тем или иным МФЗ (Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997; Anderson A., Cookson W.O.C.M., 1999; рис. 1).

Рис. 1. Стратегия поиска генов мультифакторных заболеваний (по: Anderson G.G., Cookson W.O.C.M., 1999).

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

В большинстве случаев БА является атопическим заболеванием, что обусловливает ее развитие через IgE-зависимый механизм, молекулярные и клеточные компоненты которого довольно подробно изучены (рис. 2).

Рис. 2. Клеточные и молекулярные механизмы развития аллергии и астмы (по: Holgate S.T., 1999).

При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-лимфоциты, секретирующие ИЛ-2, интерферон-g (Ифн-g ) и фактор некроза опухолей-a. Сдвиг в сторону Th2-ответа активируется ИЛ-4 и ингибируется ИЛ-12, Ифн-g и -a . Th1-ответ требует высвобождение ИЛ-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется ИЛ-10 (Paul W. E., Seder R. A., 1994).

Th2-клетки высвобождают цитокины, главным образом ИЛ-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996). IgE, синтезируемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fce RI) и низко-аффинным (Fce RII; CD23) рецепторами тучных клеток (мастоцитов). Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fce RI инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз и др. (Chung K. F., Barnes P. J., 1999). Медиаторы воспаления синтезируют также эозинофилы, активированные ИЛ-3, -5 и GM-CSF (Ricci M. et al., 1997).

Ключевой особенностью персистирующей астмы является состояние бронхиальной гиперреактивности (BHR), обозначающее повышенный бронхоконстрикторный ответ на различные физико-химические факторы, включая не только аллергены, к которым сенсибилизирован индивид, но и такие неспецифические стимулы, как холодный воздух и физическая нагрузка (Гриппи М. А., 1997). Формирование этого состояния связывают с обусловленной хроническим воспалением перестройкой дыхательных путей, сопровождающейся заужением их стенок, повышением васкуляризации, гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры бронхов. В результате происходят изменения нейронной регуляции и повышение сократимости гладких мышц дыхательных путей.

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ДЕТЕРМИНАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Семейные случаи БА и родственных аллергических заболеваний (аллергический ринит, экзема), зафиксированные врачами еще в XIX веке, позволили предположить наследственную компоненту в их этиологии и патогенезе (Sibbald B., 1997). Примерно к середине 20 столетия эти довольно разрозненные наблюдения получили подтверждение. Так, было убедительно показано, что частота астмы у родственников пробандов существенно выше, чем у родственников здоровых индивидов (Украинцева С.В., Сергеев А.С., 1995; Sibbald B., 1986). Отмечено также, что по сравнению с потомками здоровых людей риск развития БА у детей выше, если один или оба родителя имеют заболевание. Например, генетико-эпидемиологический анализ, проведенный в Тасмании, продемонстрировал, что шансы детей заболеть астмой в 2,63 раза выше, если у них страдают данной патологией матери; в 2,52 раза – если болеют отцы и в 6,69 раз – если болеют оба родителя (Jenkins M. A. et al., 1993).

В одной из первых работ, включавшей около 7000 близнецовых пар в Швеции, конкордантность по астме у монозиготных (МЗ) близнецов была 19 % по сравнению с 4,8 % у дизиготных (ДЗ) (Edfors-Lubs M. L., 1971). Наследуемость (доля общего сходства между индивидами, обусловленная генетически) составила для астмы около 15 %. В последующих исследованиях, проведенных в Финляндии, Норвегии, Дании, США и Австралии на больших близнецовых когортах, конкордантность по БА у МЗ пар, как правило, в 1,5-2 раза превышала таковую у ДЗ, а оценки наследуемости варьировали от 36 % до 75 % (Duffy D. L. et al., 1990; Nieminen M. M. et al., 1991; Harris J. R. et al., 1997; Lichtenstein P., Svatengren M., 1997; Laitinen T. et al., 1998; Skadhauge L. R. et al., 1999).

Близнецовые исследования подтвердили, что БА имеет генетическую основу, однако не предоставили данных о типе наследования заболевания. Ранние работы в этом направлении позволили предположить аутосомно-домининтный тип наследования с неполной пенетрантностью (Sibbald B., 1997). Позднее были получены доказательства в пользу полигенного наследования БА (Edfors-Lubs M. L., 1971). В недавно проведенном исследование на выборке из 7394 тасманийских семей (n=41506) было установлено, что предрасположенность к БА определяется не одним главным локусом; скорее имеют место несколько основных кодоминантных генов, эффекты которых модифицируются другими генами (Jenkins M. A. et al., 1997).

Рис. 3. Взаимоотношения генетических и средовых факторов в детерминации бронхиальной астмы.

Как и для любого другого МФЗ при локализации на определенном хромосомном участке генетических детерминант БА используют два основных подхода: кандидатное и позиционное картирование. В первом случае проводят анализ ассоциаций или сцепления заболевания с полиморфными вариантами генов, функция белковых продуктов которых тесно связана с развитием изучаемой патологии. Такие гены называют генами-кандидатами. Учитывая сложность патогенеза астмы, предполагают, что число генов-кандидатов заболевания достаточно велико (Hall I.P., 1999). A priori можно выделить несколько групп таких генов (табл. 1):

1. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа. К ним относят прежде всего гены цитокинов (интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей и т. д.), а также гены рецепторов Т- и В-клеток и гены главного комплекса гистосовместимости;

2. Гены факторов воспаления, среди которых, видимо, большую важность для астмы имеют гены собственно медиаторов воспаления белковой природы (например, некоторые протеазы) и ферментов их метаболизма, а также гены хемокинов и молекул межклеточной адгезии;

3. Гены рецепторов цитокинов и агентов воспаления, чьи белковые продукты осуществляют фиксацию внешних молекул-лигандов на клетках-мишенях;

4. Гены внутриклеточных сигнальных молекул. Это гены большой и гетерогенной группы белков, объединяемых в несколько семейств, которые осуществляют и контролируют трансдукцию сигнала лиганда на “чувствительные” генные локусы. К этой группе, видимо, можно отнести и факторы транскрипции, которые активируются при участии данных посредников;

5. Другие гены, функционально имеющие отношение к БА, которые невозможно однозначно отнести ни к одной из указанных групп. В их числе можно рассматривать, например, исследуемые отечественными учеными гены биотрансформации ксенобиотиков, в частности, NAT2, CYP1A, GSTT1, GSTM1 (Ляхович В.В. и др., 2000).

Примечание. MIM – номер по каталогу “Mendelian Inheritance in Man” (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM).

Таблица 2. Позиционно клонированные локусы бронхиальной астмы

Методической вершиной позиционного клонирования является “полно-геномный” поиск генов, когда проводится анализ сцепления интересующего заболевания или признака с большим набором высокоинформативных генетических маркеров, равномерно распределенных по всему геному. В отношении БА и ассоциированных с ней признаков известно уже восемь таких исследований (Daniels S. E., 1996; The Collaborative Study…, 1997; Hizawa N. et al., 1998; Koppelman G. H. et al., 1998; Ober C. et al., 1998, 1999; Wjst M. et al., 1999; Yokouchi Y. et al., 2000). Их результаты выявили ряд важных обстоятельств (табл. 3).

Было подтверждено сцепление БА с локусами 5q31-33, 6p23-21, 11q13, 12q15-24.1, 13q12-22. Видимо, здесь расположены наиболее важные гены заболевания, контролирующие ключевые звенья его патогенеза. Кроме того, геномный скрининг установил еще около 10-15 хромосомных участков, сцепленных с БА. Это данные свидетельствуют о том, что в развитие астматического синдрома включено множество различных генов, каждый из которых способен вносить небольшой вклад в общую генетическую базу заболевания. Показано также, что количество, а также соотносительная важность генов и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов в развитии БА варьирует в зависимости от этнического фона. Эти различия могут лежать в основе межпопуляционной вариабельности заболеваемости астмой. Наконец, получила подтверждение идея о различных молекулярных основах БА и атопии: как правило, локусы, сцепленные с БА per se или BHR не проявляли сцепления с уровнем IgE и наличием специфической сенсибилизации по данным кожного тестирования.

ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ – ГЕНЫ ПОДВЕРЖЕННОСТИ

Исходя из современных знаний о природе МФЗ, предполагается, что совокупность генов, отвечающих за формирование подверженности к ним, образуют сеть связанных между собой элементов, эффекты взаимодействия которых на уровне белковых продуктов определяют биохимическую индивидуальность человека. В зависимости от этого у индивидуума формируется присущая ему высокая или низкая степень предрасположенности к тому или иному заболеванию, которая в случае действия соответствующих факторов внешней среды реализуется патологическим фенотипом. Таким образом, для понимания наследственных основ БА, как и других МФЗ, необходимо установить какое именно “неблагоприятное” сочетание полиморфных вариантов генов подверженности приводит к высокой вероятности развития патологии. В настоящее время получены данные о связи с астмой и ассоциированными с заболеванием признаками полиморфизма примерно 50 генов. Здесь кратко представлены результаты работ, касающихся лишь очень небольшого числа генов БА, для которых получены, по-видимому, наиболее интересные данные, позволяющие говорить об этих генах уже не как о кандидатах, а как о генах подверженности, чей вклад в формирование наследственного предрасположения к заболеванию можно считать доказанным.

FCERIB (Ген b-цепи высокоаффинного рецептора к IgE)

Взаимодействие повышенного уровня антиген-специфичного IgE с FceRI играет центральную роль в патогенезе аллергической астмы (Holgate S.T., 1999). Полный рецептор FceRI состоит из 4 субъединиц: IgE-связывающей a, усиливающей сигнальную функцию b и 2 дисульфид-связанных g, проводящих сигнал лиганда в клетку (Blank U. et al., 1989; рис. 4). Ген, кодирующий b субъединицу, был признан кандидатом по двум основным причинам: 1) функция его белкового продукта заключается в значительном (до 7 раз) усилении проведения сигнала g-цепями (Lin S. et al., 1996); 2) он локализован на хромосоме 11q13 вблизи маркера D11S97, проявившего тесное генетическое сцепление с гипотетическим локусом астмы/атопии (Cookson W.O.C.M. et al., 1989; Sandford A.J. et al., 1993). Было высказано предположение, что молекулярные варианты FceRI-b могут благоприятствовать развитию атопического состояния за счет усиления высвобождения медиаторов воспаления тучными клетками или стимуляции экспрессии ИЛ-4 и CD40-лиганда (Hopkin J. M., 1996).

Прямым секвенированием в шестом экзоне гена FCERIB были обнаружены миссенс-мутации Leu181Ile и Leu183Val (Shirakawa T. et al., 1994b). В случайной выборке неродственных лиц из Англии авторы исследования нашли существенную ассоциацию аллеля Leu181 с высоким общим IgE и положительными аллергопробами к пыльце. Ретроспективно более чем половине (56 %) исследованных индивидуумов, имеющих аллель Leu181, был поставлен диагноз “атопия” согласно кожным аллергопробам и высокому уровню общего IgE. В том же исследовании при анализе детей из 60 ядерных семей, зарегистрированных по пробанду с аллергической БА, было обнаружено, что носители аллеля Leu181 страдали аллергией, тогда как 10 из 12 детей, не имеющих этого аллеля, были здоровы. Причем во всех случаях Leu181 был унаследован от матери.

Недавно был найден еще один вариант гена FCERIB, приводящий к аминокислотной замене Glu237Gly соответствующего белка, ассоциированной у австралийцев с положительными аллергопробами к пыльце растений и антигенам клеща домашней пыли, а также с BHR на метахолин (Hill M.R, Cookson W.O.C. M., 1996). Риск развития астмы у индивидов с данной заменой был в 2,3 раза выше по сравнению с субъектами без нее (p<0,05). При исследовании японской популяции вариант Glu237Gly показал существенную ассоциацию с высоким уровнем общего IgE и с атопической, но не c эндогенной астмой (Shirakawa T. et al., 1996).

Гены интерлейкинов и их рецепторов

Интерлейкины играют существенную роль в контроле всех стадий развития и поддержания аллергических реакций и воспаления, поэтому анализ регуляции их активности имеет очень большое значение для понимания молекулярных основ патогенеза БА. С точки зрения генетики интересным фактом оказалось, что гены наиболее важных в развитии астмы ИЛ (ИЛ-4, -5, -9, -13) расположены тандемно в одном кластере на хромосоме 5q31-33. В нескольких исследованиях было установлено сцепление БА и ассоциированных признаков с этим локусом (Marsh D.G. et al., 1994; Meyers D. et al., 1994).

Несмотря на неоднократное подтверждение сцепления астмы с регионом 5q31-33, практически ни в одном исследовании не была убедительно продемонстрирована значимость известных полиморфных вариантов генов ИЛ для заболевания. Исключение составил лишь полиморфизм по транзиции C-703T в промоторной области гена IL5, исследованный в выборке из г. Томска (Фрейдин М.Б. и др., 2000). С помощью семейного теста на ассоциацию Transmission/Disequilibrium Test была установлена существенная связь аллеля С-703 с БА, BHR и атопией по данным кожных аллергопроб. Молекулярный механизм полученной ассоциации может быть связан с усилением экспрессии гена IL5 и, соответственно, с повышением уровня его белкового продукта, являющегося мощным активатором эозинофилов, которые в свою очередь провоцируют развитие воспаления, приводящего к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей.

ИЛ взаимодействуют с клетками-мишенями через специфические рецепторы на их поверхности (рис. 5). Изучение полиморфизма генов рецепторов ИЛ продемонстрировало его большую важность в детерминации подверженности к астме. Начало этих работа было положено открытием и изучением у европеоидного населения США миссенс-мутации Gln551Arg гена a-цепи рецептора к ИЛ-4, IL4RA (Hershey G. K. K. et al., 1997). Авторы установили статистически значимую ассоциацию аллеля Arg551 с атопией и представили возможный механизм для ее объяснения. Ими было показано, что Arg551 форма рецептора обладает пониженным сродством к внутриклеточной тирозинфосфатазе SHP-1, включающей сигнал терминации транскрипции гена IL4. Таким образом, индивиды с Arg551 характеризуются потерей возможности к супрессии синтеза ИЛ-4, что и является предрасполагающей к атопии особенностью.

Рис. 5. Схема проведения сигнала ИЛ-4 через специфический рецептор на поверхности клеток-мишеней.

Данные о предрасполагающей к атопии роли аллеля Arg551 получили подтверждение, однако несколько исследований предоставили негативные результаты (Mitsuyasu H. et al., 1999; Noguchi E. et al., 1999a). Более того, в противоречии с данными G. K. K. Hershey с соавт. (1997) было показано, что аллель Arg551 ассоциирован с пониженной концентрацией IgE (Kruse S. et al., 1999). Этот эффект усиливается в присутствии аллеля Pro478 полиморфизма Ser478Pro гена IL4RA.

Недавно идентифицирован и изучен в отношении атопии Ile50Val вариант IL4RA, который в отличие от Gln551Arg локализован в экстраклеточном домене рецептора (Mitsuyasu H. et al., 1998). У японцев показано, что вариант Ile50 ассоциирован с атопической астмой и с повышением уровня общего и специфичного к аллергенам домашней пыли IgE. Отмечена высокая частота (около 60 %) гомозигот по аллелю Ile50 в группе детей с атопической астмой при заметном смещении от равновесия Харди-Вайнберга, что свидетельствует о рецессивном эффекте аллеля. Авторы установили, что Ile50 вариант IL4RA примерно в три раза по сравнению с Val50 увеличивает активность ИЛ-4 ответа за счет повышения активности субъединицы рецептора. Кроме этого, Ile50 в 1,8 раза по сравнению с Val50 повышает активацию STAT6, внутриклеточного активатора транскрипции генов IL4 и тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Для прояснения роли полиморфизмов Gln551Arg и Ile50Val были сконструированы трансфектные клеточные линии, содержащие четыре возможных вида гена IL4RA, кодирующих Gln или Arg варианты рецептора в позиции 551 и Ile или Val в позиции 50 (Mitsuyasu H. et al., 1999; рис. 6). Эксперименты с этими клеточными линиями показали, что чувствительность к ИЛ-4 существенно повышена у трансфектантов с Ile50 типом рецептора и не зависит от вида аминокислоты в позиции 551. Тем самым, были получены убедительные доказательства функциональной значимости в отношении БА полиморфизма Ile50Val и отвергнута роль миссенс-мутации Gln551Arg в качестве генетического фактора предрасположенности к заболеванию.

Рис. 6. Схема опыта по выяснению значимости полиморфизмов Gln551Arg и Ile50Val гена IL4RA (Mitsuyasu H. et al., 1999).

 

ADRB2 (Ген b2-адренергического рецептора)

b2-адренергический рецептор локализован на гладкомышечных клетках бронхов, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах; стимуляция этого рецептора b2-агонистами и циркулирующими катехоламинами приводит к дилатации дыхательных путей, поэтому b2-агонисты активно применяются в терапии БА. Изменение функциональной активности рецептора зафиксировано у экспериментальных животных и у людей с тяжелой астмой (Barnes P.J. et al., 1980; Bai T.R., 1991). b2-адренергический рецептор играет важную роль в контрактильности дыхательных путей, поэтому мутации кодирующего его гена могут вносить вклад в развитие астмы (Hall I.P. et al., 1996). Важным также является то, что ген ADRB2 расположен на хромосоме 5q31 вблизи кластера генов ИЛ.

Идентифицировано 9 полиморфизмов в кодирующей части гена ADRB2, из которых 4 приводят к аминокислотным заменам в белковой последовательности (Reihsaus E. et al., 1993; рис. 7). Как показали работы с трансгенными клеточными линиями, один из этих полиморфизмов, Val34Met, не влияет на функциональные особенности рецептора, поэтому в дальнейшем исследования были сосредоточены на трех остальных заменах, Arg16Gly, Gln27Glu, Thr164Ile.

 

Рис. 7. Структура b2-адренергического рецептора. Выделены замены аминокислот, связанные с миссенс-мутациями (по: Hall I.P. et al., 1996).

 

Было установлено, что аллель Gly16 существенно ассоциирован с ночной БА и BHR, а Glu27 форма рецептора связана с пониженной чувствительностью дыхательных путей к метахолину у больных астмой (Holroyd K.J. et al., 1995; Turki J. et al., 1995). Замена Thr164Ile встречается с очень низкой частотой, поэтому исследования ее возможных последствий в отношении астмы затруднены.

Интересным фактом оказалось то, что больные астмой индивиды, гомозиготные по Gly16 имели тенденцию к развитию более тяжелой стероид-зависимой формы заболевания (Reihsaus E. et al., 1993). Поскольку частота “патологических” мутаций ADRB2 очень сходна у больных астмой и здоровых индивидов, а также поскольку здоровые люди с фенотипами Gly16 и Glu27 имеют нормальную легочную функцию и не демонстрируют BHR, маловероятно, что эти мутации являются непосредственной причиной астмы (Nanavaty U. et al., 2001). В то же время, установлено, что Gly16 форма рецептора существенно быстрее деградирует при действии b2-агонистов по сравнению с Arg16, поэтому больные астмой, находящиеся на терапии препаратами этой группы, быстро становятся нечувствительными к ней и нуждаются в лечении стероидами (Liggett S.B., 1997). Сходные данные получены и для Glu27 – эта форма рецептора более устойчива к действию b2-агонисты по сравнению с Gln27, поэтому больные астмой индивиды, гомозиготные по Glu27, отличаются сниженной степенью реактивности бронхов (Hall I.P., 1995).

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генетика астмы – одна из наиболее интригующих областей медицинской генетики. Исследования молекулярно-генетических основ этой патологии за последние 10-15 лет позволили установить важную роль в детерминации подверженности к ней полиморфизма многих генов, в том числе генов интерлейкинов и их рецепторов (IL4, IL5, IL4RA и др.), гена b-субъединицы высокоаффинного рецептора к IgE (FCERIB), гена b2-адренергического рецептора (ADRB2) и т.д. На сегодняшний день с помощью позиционного клонирования устойчиво картировано 8 хромосомных локусов БА: 5q31.1-33, 6p12-21.2, 11q12-13, 12q14-24.1, 13q12-22, 14q11-12, 16p12.1-11.2 и Xq28/Yq12. Исследования, проведенные на клеточных линиях и модельных животных, убедительно показали функциональный механизм патологического действия некоторых генов подверженности к заболеванию (Mitsuyasu H. et al., 1999; Symula D. J. et al., 1999).

Несмотря на явные успехи в этой области, до полного понимания механизмов взаимодействия генетических и средовых факторов в детерминации астмы все еще далеко. По мнению одного из ведущих специалистов по генетике астмы, все, что сегодня известно о молекулярных наследственных основах заболевания, можно было бы предположить и без проведения генетических исследований (Hall I.P., 1999). Возможно, поводом для такого пессимизма является недостаточность имеющихся сведений о связи генетического полиморфизма с заболеванием. Так, по данным некоторых авторов, число генов-кандидатов атопической БА составляет 1900 (Polvi A. et al., 2000), в то время как в связи с этой патологией непосредственно изучено, возможно, не более 50 генов. Это обстоятельство определяет актуальность анализа ассоциаций с БА полиморфизма еще не изученных или слабо исследованных в этом отношении генов.

Какова перспектива приложения фундаментальных генетических исследований в клиническую практику для БА? Пока трудно ответить на этот вопрос однозначно. Так, из всего массива данных о генетических основах этой патологии непосредственную ценность для практикующих врачей, по-видимому, представляет только информация о быстрой потере чувствительности к b2-агонистам индивидов, гомозиготных по Gly16 аллею гена ADRB2 (Liggett S.B., 1997). Означает ли это, что исследование молекулярных наследственных основ МФЗ вообще и БА в частности представляет лишь теоретическую важность? По-видимому, нет. И это доказывает, например, факт, что вдыхание антисмысловых олигонуклеотидов против мРНК рецептора аденозина A₁ существенно снижает реактивность дыхательных путей у кроликов с астма-подобным фенотипом (Nyce J.W., Metzger W.G., 1997). Этот пример эффективности генотерапии при БА свидетельствует о том, что знание тонких генетических механизмов формирования патологического состояния предоставляет реальную возможность целенаправленного  лечения МФЗ.

Изучение генетических основ БА является по прежнему актуальной задачей, поскольку пока трудно представить всю картину взаимодействия наследственных и средовых факторов в реализации столь сложного патологического фенотипа. В этом отношении перспективными являются активно развиваемые технологии микрочипов (Lebed J.B., 2001) и биоинформационные подходы к анализу генных сетей (Колчанов Н.А. и др., 2000). Обсуждая перспективы дальнейшего изучения генетических основ БА и МФЗ в целом, нужно отметить важность комплексного подхода к этой проблематике. Необходим одновременный анализ популяционной специфики и патогенетической значимости групп наследственных факторов, имеющих разную “сферу компетенции”, работающих на разные физиологические системы организма. Выявление “полей действия” этих комплексов генов, их плейтропных эффектов для патологических фенотипов и факторов риска заболеваний с учетом расовой и этнической принадлежности индивидов позволит решить сложную задачу установления генетической основы МФЗ и приблизит нас к пониманию механизмов взаимодействия полигенных систем в процессе реализации наследственной информации на уровне целостного организма.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Гриппи М. А. Патофизиология легких. – М.: Восточная книжная компания, 1997. – 344 с.
2. Колчанов Н. А., Ананько Е. А., Колпаков Ф. А. и др. Генные сети // Молек. биол. 2000. Т. 34. № 4. С. 533-544. 
3. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Макарова С. И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестн. РАМН – 2000. - № 12. – С. 36-41.
4. Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. – Новосибирск: Наука, 1997. – 224 С.
5. Украинцева С. В., Сергеев А. С. Популяционный риск возникновения бронхиальной астмы в Москве // Генетика – 1995. – Т. 31. - № 2. – С. 264-267.
6. Фрейдин М. Б., Кобякова О. С., Огородова Л. М. и др. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм C-703T гена IL5 у больных бронхиальной астмой // Бюлл. эксп. биол. мед. – 2000. – Т. 129. – Прил. 1. – С. 50-52.
7. Хаитов Р. М., Богова А. В., Ильина Н. И. Эпидемиология аллергических заболеваний в России // Иммунология – 1998. – № 3. – С. 4-9.
8. Anderson G. G., Cookson W. O. C. M. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today – 1999. – V. 5. – P. 264-273.
9. Bai T. R. Abnormalities an airway smooth muscle in fatal asthma // Am. Rev. Respir. Dis. – 1991. – V. 143. – P. 441-443.
10. Barnes K. C., Marsh D. G. The genetics and complexity of allergy and asthma // Immunol. Today – 1998. – V. 19. – P. 325-332.
11. Barnes P. J., Dollery C., MacDermot J. Increased pulmonary a-adrenergic and dicreased b-adrenergic receptors in experimental asthma // Nature – 1980. – V. 285. – P. 569-571.
12. Blank U., Ra C., Miller L. et al. Complete structure and expression in transfected cells of high affinity IgE receptor // Nature – 1989. – V. 337. – P. 187-189.
13. Bleecker E. R., Meyers D. A. Genetics of allergy and asthma // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. – Blackwell Science, Oxford, 1997. – P. 1196-1207.
14. Chung K. F., Barnes P. J. Cytokines in asthma // Thorax – 1999. – V. 54. – P. 825-857.
15. Cookson W. O. C. M. The alliance of genes and environment in asthma and allergy // Nature – 1999. – V. 402 Suppl. – B5-11.
16. Cookson W. O. C. M., Sharp P. A., Faux J. A., Hopkin J. M. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome 11q // Lancet – 1989. – i. – P. 1292-1295.
17. Daniels S. E., Bhattacharrya S., James A. et al. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma // Nature – 1996. – V. 383. – P. 247-250.
18. Duffy D. L., Martin N. G., Battistutta D. et al. Genetics of asthma and hey fever in Australian twins // Am. Rev. Respir. Dis. – 1990. – V. 142. – P. 1351-1358.
19. Edfors-Lubs M. L. Allergy in 7000 twin pairs // Acta Allergol. – 1971. – V. 26. – P. 249-285.
20. Falconer D. S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet. – 1965. – V. 29. – P. 51-76.
21. Hall I. P. b2-adrenoreceptor polymorphisms and asthma // Monogr. Allergy – 1996. – V. 33. – P. 153-168.
22. Hall I. P. Genetics and pulmonary medicine: asthma // Thorax – 1999. – V. 54. – P. 65-69.
23. Hall I. P., Wheatley A., Wilding P., Liggett S. Association of the Glu27 b2-adrenoreceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects // Lancet – 1995. – V. 345. – P. 1213-1214.
24. Harris J. R., Magnus P., Samuelsen S. O., Tambs K. No evidence for effects of family environment on asthma: a retrospective study of Norwegian twins // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1997. – V. 156. – P. 43-49.
25. Hershey G. K. K., Friedrich M. F., Esswein L. A. et al. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the a subunit of the interleukin-4 receptor // New Eng. J. Med. – 1997. – V. 337. – P. 1720-1725.
26. Hill M. R, Cookson W. O. C. M. A new variant of the b subunit of the high-affinity receptor for immunoglobulin E (FceRI-b E237G): associations with measures of atopy and bronchial hyperresponsiveness // Hum. Molec. Genet. – 1996. – V. 5. – P. 959-962.
27. Hizawa N., Freidhoff L. R., Chiu Y.-F. et al. Genetic regulation of Dermatophagoides pteronissinus-specific IgE responsiveness: a genome-wide multipoint linkage analysis in families recruited through 2 asthmatic sibs // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – P. 436-442.
28. Holgate S. T. The epidemic of allergy and asthma // Nature – 1999. – V. 402 Suppl. – B2-4.
29. Hopkin J. M. Molecular genetics of the high affinity IgE receptor // Monogr. Allergy – 1996. – V. 33. – P. 97-108.
30. Jarvis D., Burney P. Epidemiology of atopy and atopic diseases // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. – Blackwell Science, Oxford, 1997. – P. 1208-1224.
31. Jenkins M. A., Hopper J. L., Flander L. B. et al. The associations between childhood asthma and atopy, and parental asthma, hey fever and smoking // Paed. Perinat. Epidemiol. – 1993. – V. 7. – P. 67-76.
32. Jenkins M. A., Hopper J. L., Giles G. G. Regressive logistic modeling of familial aggregation for asthma in 7394 population-based nuclear families // Genet. Epidemiol. – 1997. – V. 14. – P. 317-332.
33. Kita H., Gleich G. J. Chemokines active on eosinophils. Potential roles in allergic inflammation // J. Exp. Med. – 1996. – V. 183. – P. 2421-2426.
34. Koppelman G. H., Stine O. C., Howard T. D. et al. Genome screen for asthma susceptibility loci in a restricted Dutch population // Am. J. Hum. Genet. – 1998. – V. 63 Suppl. – A295.
35. Kruse S., Japha T., Tedner M. et al. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor a gene are associated with atopy and influence the signal transduction // Immunology – 1999. – V. 96. – P. 365-371.
36. Laitinen T. Rasanen M., Kaprio J. et al. Importance of genetic factors in adolescent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 1073-1078.
37. Lebed J. B., Chechetkin V. R., Turygin A. Y. et al. Comparison of complex DNA mixtures with generic oligonucleotide microchips // J. Biomolec. Structure Dynam. 2001. V. 18. P. 1-11.
38. Lichtenstein P., Svatengren M. Genes, environment, and sex: factors of importance in atopic diseases in 7-9-year-old Swedish twins // Allergy – 1997. – V. 52. – P. 1079-1086.
39. Liggett S. B. Polymorphisms of the b2-adrenergic receptor and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1997. – V. 156. – S156-162.
40. Lin S., Cicala C., Scharenberg A. M. et al. The FceRIb subunit functions as an amplifier of the FceRIb-mediated cell activation signals // Cell – 1996. – V. 85. – P. 985-995.
41. Marsh D. G., Neely J. D., Breazeale D. R. et al. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentration // Science – 1994. – V. 264. – P. 1152-1156.
42. Meyers D. A., Postma D. S., Panhuysen C. I. M. et al. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping to chromosome 5 // Genomics – 1994. – V. 23. – P. 464-470.
43. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nature Genet. – 1998. – V. 19. – P. 119-120.
44. Mitsuyasu H., Yanagihara Y., Mao X.-Q. et al. Dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor a-chain in IgE synthesis // J. Immunol. – 1999. – V. 162. – P. 1227-1231.
45. Nanavaty U., Goldstein A. D., Levine S. J. Polymorphisms in candidate asthma genes // Am. J. Med. Sci. – 2001. – V. 321. – P. 11-16.
46. Nieminen M. M., Kaprio J., Koskenvuo M. A. A population-based study of bronchial asthma in adult twin pairs // Chest – 1991. – V. 100. – P. 70-75.
47. Noguchi E., Shibasali M., Arinami T. et al. Lack of association of atopy/asthma and the interleukin-4 receptor a gene in Japanese // Clin. Exp. Allergy – 1999a. – V. 29. – P. 228-233.
48. Nyce J. W., Metzger W. J. DNA antisense therapy for asthma in an animal model // Nature. – 1997. – V. 385. – P. 721-725.
49. Ober C., Cox N. J., Abney M. et al. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population // Hum. Mol. Genet. – 1998. – V. 7. – P. 1393-1398.
50. Ober C., Tsalenko A., Willadsen S. et al. Genome-wide screen for atopy susceptibility alleles in Hutterites // Clin. Exp. Allergy – 1999. – V. 29 Suppl. – P. 11-15.
51. Paul W. E. Seder R. A. Lymphocyte response and cytokines // Cell – 1994. – V. 76. – P. 241-251.
52. Polvi A., West A., Kinos R. et al. Development of Asthma-Immuno Chip for gene expression studies of asthma and other immune mediated diseases // Am. J. Hum. Genet. – 2000. – V. 67 Suppl. – P. 382.
53. Postma D. S., Bleecker E. R., Amelung P. J. et al. Genetic susceptibility to asthma: bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy // New Eng. J. Med. – 1995. – V. 333 – P. 894-900.
54. Reihsaus E., Innis M., MacIntyre N. et al. Mutations in gene encoding for the b2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 1993. – V. 8 – P. 334-339.
55. Ricci M., Matucci A., Rossi O. Pathogenetic mechanisms and genetic aspects of bronchial asthma // ACI International – 1997. – V. 9. – P. 141-148.
56. Sandford A. J., Shirakawa T., Moffatt M. F. et al. Localization of atopy and b subunit of high-affinity IgE receptor (FceRI) on chromosome 11q // Lancet – 1993. – V. 341. – P. 332-334.
57. Shirakawa T., Li A., Dubowitz M. et al. Association between and variants of the b subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor // Nature Genet. – 1994b. – V. 7. – P. 125-130.
58. Shirakawa T., Mao X.-Q., Sasaki S. et al. Association between atopic asthma and a coding variant of FceRIb in a Japanese population // Hum. Molec. Genet. – 1996. – V. 5. – P. 1129-1130.
59. Sibbald B. Familial inheritance of asthma and allergy // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. – Blackwell Science, Oxford, 1997. – P. 1177-1186.
60. Sibbald B. Genetic bases of asthma // Semin. Resp. Med. – 1986. – V. 7. – P. 307-315.
61. Skadhauge L. R., Christensen K., Kyvik K. O., Sigsgaard T. Genetic and environmental influence on asthma: a population-based study of 11688 Danish twin pairs // Eur. Respir. J. – 1999. – V. 13. – P. 8-14.
62. Stavnezer J. Antibody class switching // Adv. Immunol. – 1996. – V. 61. – P. 79-146.
63. Symula D.J., Frazer K.A., Ueda Y. et al. Functional screening of an asthma QTL in YAK transgenic mice // Nature Genet. – 1999. – V. 23. – P. 241-244.
64. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nature Genet. – 1997. – V. 15. – P. 389-392.
65. Wjst M., Fischer G., Immervoll T. et al. A genome-wide search for linkage to asthma // Genomics – 1999. – V. 58. – P. 1-8.
66. Woolcock A. J., Peat J. K. Evidence for the increase of asthma worldwide // The rising trends in asthma / Ed. D. Chadwick, G. Cadrew. – J. Wiley & Sons, Chichester, 1997. – P. 122-139.
67. Yokouchi Y., Nukaga Y., Shibasaki M. et al. Significant evidence for linkage of mite-sensitive childhood asthma to chromosome 5q31-33, near the interleukin 12 B locus by a genome-wide search in Japanese families // Genomics – 2000. – V. 66. – P. 152-160.
68. Zhang Y., Lefort J., Kearsey V. et al. A genome-wide screen for asthma-associated quantitative trait loci in a mouse model of allergic asthma // Hum. Mol. Genet. – 1999. – V. 8. – P. 601-605.